TJHackを続けていると，1年に一度程度，呼吸器のnovel aspectの論文に行き会う。今週号のNatureの2報，Basal cellから分化するionocyteをSingle cell RNA Seqで同定したのがそうだ。こうした情報は，呼吸器の臨床にいろいろ関連することになる。呼吸器科医はその方法論や意義を考えるべきだろう。
（1）呼吸器/気道上皮細胞/Single cell RNA Seq
CFTRを発現する塩類細胞を含めた気道上皮階層性の見直し（A revised airway epithelial hierarchy includes CFTR-expressing ionocytes） 気道上皮の単一細胞アトラスからCFTRが豊富な肺塩類細胞が明らかになった（A single-cell atlas of the airway epithelium reveals the CFTR-rich pulmonary ionocyte） |
ここ数年，molecular biologyは統計解析を多用する統合的解析手法が急速に展開している。その1つがCy TOF法での金属添加抗体を使ってのMS解析であるし，もう1つはSingle cell RNA Seqである。最近もリンパ節内構造解析や，大脳の神経細胞の多層解析などが示され，さて呼吸器は？ と思っていると，今回，Bostonの2つのグループから，気道上皮細胞中に塩・水分透過に重要と思われるionocyteが，この最新の方法で同定報告された。
Ionocyteにはcystic fibrosis原因遺伝子CFTRが強発現し，またその分化はFoxi1により制御されているという。進化的には魚類の鰓上皮に同定されていたものだという。ArticleのタイトルはSingle cell RNA Seqの特性を示したもので，“revised hierarchy”というのはカッコいい。Fig.6にはそのhierarchyと代表的発現遺伝子，また関連疾患の概念図が示されている。この論文をみて思い出すのは，東北大学加齢研時代の家族性CFと考えられた辛い症例だ。解析を依頼したがCFTR遺伝子には異常はなかった。今回示されたionocyte分化に関連するFoxi1等の遺伝子が異常であったのかもしれない。
（2）Immuno-oncology
| エキソソームのPD-L1は免疫抑制に関与し，抗PD-1応答と関連する（Exosomal PD-L1 contributes to immunosuppression and is associated with anti-PD-1 response） |
ICI治療を目的に開発された抗体製剤が次々上市される中，有効例のbiomarker検索は，多方面に展開しているがまだ決定打はない。PD-L1の発現頻度，TMB（tumor mutational burden），腸内細菌叢の特性等，次々に話題が報告される。一方，腫瘍細胞から分泌されるexosomeも癌早期診断等，含まれる重要な情報が話題である。
今回，この2つを組み合わせたような論文がPennsylvania大学から報告されている。悪性黒色腫からのexosomeにはCD63以外にPD-L1も含まれており，その量は宿主側細胞からのIFN-γ量や，腫瘍体積に比例する。興味ある点は，実際にICI治療下の悪性黒色腫患者のデータである。Responderでは治療開始前後で，exosomal PD-L1が増加する。
Pretreatmentではむしろ低値だが，治療後6週でpeakとなるのは，実働下のCD8 T細胞への抵抗を示すものかも知れない。さらに多癌腫のデータや治療前biomarkerへの進展を期待したい。
（1）自然免疫/ cGAS – cGAMP – STING
| DNAによるcGASの液相凝集は自然免疫シグナルを活性化する（DNA-induced liquid phase condensation of cGAS activates innate immune signaling） |
今年に入って21世紀の新たな展開と感じられるのは，細胞内反応におけるphase separationあるいはliquid phase separationの報告である。先月も核内RNA pol II複合体のphase separationによる反応が報告された。今回はvirus等由来のdsDNAが自然免疫反応を惹起する経路で，細胞質内でphase separationが関与する。dsDNAが存在すると多数のcGAS（cyclic GMP-AMP synthase）がこれに結合し，液滴様構造を形成し，この中でcGAMP（cyclic GMP-AMP）が合成される。cGAMPはERに局在するSTING（stimulator of interferon genes）を活性化し，それによってI型IFNやcytokineが発現され，強力な自然免疫防御となる。Phase separationは，現在のところ核内とか，DNAが関与する反応のようである。細胞内の隔離環境として，今後どう研究展開されていくだろうか？
（2）Cell signaling
| Wntリガンド特異的なシグナル伝達のための分子機構（A molecular mechanism for Wnt ligand-specific signaling） |
進化を経る中，gene duplicationで多数のhomologがゲノム中に蓄積した。シグナル関与分子にも多数のhomolog ligandとreceptorが存在する。VEGFなどはまだA，B，C，D，placentaと3種の受容体だが，FGFは22種のligandが存在する。当然，ligandとreceptor間のaffinityは異なるだろうが，一体どうなってるの？ は自然な疑問だ。
（1）生活習慣病中の喫煙
禁煙，体重変化，2型糖尿病，死亡（Smoking Cessation, Weight Change, Type 2 Diabetes, and Mortality） 2型糖尿病患者における危険因子，死亡率，心血管転帰（Risk Factors, Mortality, and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes） |
II型糖尿病患者の心血管系予後に関する禁煙の効果が，米国，北欧から多数研究として2報報告されている。呼吸器科医としてはすんなり受け止められない点もある。前者は禁煙後の体重増加は多少影響するが，禁煙による死亡減少の効果は保たれたという。ただ①喫煙の健康被害は40歳以降に表面化する。②心筋梗塞等は，喫煙による肺由来物質の急性期効果である点は，どう配慮されているのか？ Editorial著者の文言：For clinicians, the main message from the article by Hu et al. is that the cardiovascular and overall mortality benefits of stopping smoking far outweigh the risks of acquiring type 2 diabetes. II型糖尿病の負荷は大きい。
（2）Biosensor
バイオセンサーの新たな発展を要約する（Digesting New Developments in Biosensors） |
このTJHackの始まる少し前，5月末のScience誌に掲載されたbiosensor論文が紹介されている。飲み込み型機器による消化管出血のmonitor，hemeを細菌利用のsenseingで捕捉し，その結果は体外からmonitorできる点も強調されている。臨床医にもわかりやすい図が付いている。
（貫和敏博）
