•Nature

（1）免疫学，線維症　

　ドイツのErlangen大学を中心とするグループから，肺線維症を含む臓器線維化に中心となるpro-fibrotic fibroblastsにETS familyのPU.1が中心的に関与するという報告が出ている（余談だが，Erlangen大学は東北大学に縁のある「弓と禅」の著者Eugen Herrigelが第二次大戦末期に学長を務めた。しかしナチとの消極的協力として連合国軍に自宅が接収され，貴重な資料が失われた）。

　肺線維症は，他の臓器線維症に先駆け，pirfenidone，nintedanibの2剤が線維化抑制効果で臨床使用されている。しかしその作用機序の詳細は不明である。一方，fibrosisを促進するマクロファージとして，大阪大学微研の佐藤らがSatM細胞を2017年にNatureに報告している。

　Erlangenのグループは関節リウマチ臨床からfibroblastを研究し，fibroblastsにはresting以外に，細胞外基質を産生するpro-fibrotic fibroblastsと，こうした細胞外基質を分解する酵素群を分泌する，pro-inflammatory fibroblastsが存在すると早くから認識していた。ではこのfibroblastsの機能分化に関与する遺伝子は何か？

　彼らはSSc患者と正常者の皮膚生検検体を用い，984のtranscription factor（TF）のmotif binding analysisから，ETS（E26 transformation-specific or E-twenty-six）familyの関与する割合が17.2％あることに着目し，この中でもfibroticな病態にはETS familyのPU.1（遺伝子名はSTI1: stress inducible protein 1）が関与することを見出した。

　Fig.1にはskin，lung，liver，kidneyの線維化病巣でのPU.1の発現が示されている。次いでPU.1をCRISPER-Cas9でknockoutしたり，過剰発現（OE）した時のcollagen量やα-SMA．F-actinなどの発現が，PU.1の発現量と関連する事実をFig.2に示している。

　そこで，その機序として，PU.1に関するepigeneticな状況を調べたが，大きな差はなかった。探索したmiR-155（microRNAsの1つ）のantagomirではPU.1発現を増強する。

　TFとしてのPU.1はプロモーター領域のゲノム配列5’-GGAA-3’に結合する。このDNAとの結合を阻害する既存化合物DB 1976があり，その効果としてのcollagen産生抑制などをin vitroで示している。In vivoマウス実験では副作用のない量でありながらcollagen，α-SMA，F-actinなどの産生を抑制することがextended dataに示されている。

　本論文は2017年10月6日に投稿され，2018年12月21日受理までに1年以上が経過している。それだけに論文のデータ量は豊富である。臓器線維化治療薬は複数の製薬会社が開発目標にしている。

　fibroblasts（PU.1(＋)）へのphenotype shiftはどんなシグナルのもとに起こるのか？例えばSatM細胞のようなマクロファージはそれに関与するのか？そしてTFであるPU.1のDNA結合阻害薬は新たな治療法として臨床開発されるのだろうか？

　肺線維症研究者として，色々なつながりが想像され，久しぶりにワクワクする内容で，呼吸器科の先生方には一読をお勧めする。

（2）癌　

　癌細胞はアポトーシスを逃れ，ゾンビのように必死に生き抜く細胞である。近年，癌細胞の代謝には大きな関心が集まっている。

　ベルギーのグループから，身近な肺癌や肝臓癌にも見られる脂質代謝の経路，それも聞いたことがない代謝経路で，皮脂腺に見られる経路の報告が出ている。

　実際に癌細胞にみられる酵素の1つはSCD（stearoyl-CoA desaturase）でパルミチン酸の9位の不飽和化で，オレイン酸（18:1(Δ9)）を合成する。しかしSCD阻害薬を使用すると，1部はアポトーシスになるが，1部には効かない。無効な癌組織ではsapienate（構造図：人の皮脂腺に特有というので命名）が多量に見出される。これは別の酵素FAD2（fatty acid desaturase 2）により，パルミチン酸から合成されさらにCis-8-octadecanoateとしてオレイン酸共々細胞膜合成に使用される（News&Views）。癌細胞は早い細胞増殖のため，その細胞膜にこうした不飽和脂肪酸を必要とする。

それではこうした酵素はepigeneticな変化で発現するのか？　あるいはhouse keeping的発現が高発現に転じるのか？　そしてこの特性をいかに臨床応用できるのか？　など関心を引く。

　その他，この号のNatureには臨床的論文が多い。

　恐怖障害の克服に，眼球の交互刺激が有効であるのは知られていたが，その確認研究がArticleにある。また睡眠不足でオレキシン（ヒポクレチン）が減少し，その結果逆に血球系増殖，ことに単球を増加させ，動脈壁atherosclerosisを増悪するとのMGHからの論文がある。また基礎的な論文として，抗体レパートリーの個人間の共通性や，一方B細胞受容体の共通性に関しても同時に報告されている。

●Science→Neuroscience

　ほぼ週刊Top Journal Hackは執筆者の興味ある論文を紹介している。ときにその週の論文中に，関心をもつ論文が見出されないこともある。

　そこで，今週はTop Journalの特徴である，他雑誌論文紹介より1つ選ぼう。

（1）IN DEPTH：NEUROSCIENCE 　

　タイトルは日本語訳でも，アッと目を引くものである。

　元の論文は，Joy MT，Carmichael STらのCell論文（図も参照）である。筆者のように介護施設を診ていると，脳血管障害からの回復の重要さは身にしみて理解できる。脳損傷の改善薬はどこに手がかりがあるのか？

　研究グループはHIV感染で有名なCCR5が脳損傷後に神経細胞で高発現することを発見した。マウス脳損傷モデルにshCCR5-AAV（CCR5をノックダウンする）を使用すると，神経症状が早く改善する。

　その理由は損傷後1週間以内のpremotor coetexの神経細胞のdendrite spinesの保護にあることを見出した。またCCR5を阻害すると，対側脳の神経細胞軸索sproutingも亢進する。

　CCR5阻害薬は， HIV治療薬としてFDAも承認済みである（maraviroc）。この市販薬をマウス実験に使用すると，遺伝子ノックダウン同様の機能回復亢進が認められた。

　さらに臨床としてユニークな結果が示されている。それは西欧人に多いCCR 5Δ32と言うSNP様に高頻度の遺伝型であり，ホモ接合の場合HIV感染に抵抗性である。脳血管障害後の認知度の改善が，実際にCCR5遺伝型と関連するかをretrospectiveに検討もしている。その結果CCR 5Δ32を認める患者の脳血管障害後の認知度等の指標は良好であった（残念ながらCCR5Δ32はアジア人にはほとんどないが）。

　ここまで示されると，実際にCCR5阻害薬の臨床試験が待たれる。とんでもないところから，高齢者増加時代の脳血管障害治療への突破口が開いている。

　余談：CCR5は，数カ月前中国でHIVを防ぐ目的でCCR5を遺伝子操作したbabyが誕生したことで知られている。Webを調べていると，巷では，このCell論文から，あのbaby達は天才になるのではないかというニュースが飛び交っている。

●NEJM

　今週は2つの臨床試験とその意義や背景のEditorialを紹介したい。1つは経口抗凝固薬（Apixaban，Rivaroxaban）ともう1つは抗菌薬（Plazomicin）である。問題は臨床試験の結果の考え方と評価である。

（1）経口抗凝固薬　

　経口抗血栓薬 Apixaban，Rivaroxaban の2剤は，いずれも心房細動や長期臥床時の血栓予防で承認されている。今回は担癌状態での静脈血栓リスク評価Khorana score 2以上を対象に施行をされた。詳細は日本語訳抄録を参照されたい。Apixabanでは静脈血栓塞栓の発生率が有意に低下したが，Rivaroxabanでは有意な低下はなかったとなっている。Editorialではこの2剤のイベントを表として並べ比べて，この程度の差で主治医は使用を判断するかと疑問を呈し，あるいはKhorana scoreにおける癌腫の差を取り上げ，癌腫ごとに判断する必要性，あるいは化学療法薬剤差などが問題として取り上げられている。胃癌，膵癌ではリスクは高いとされるが，肺癌はそれほど問題にならないのか？　臨床的には時にPAI-1産生腫瘍で，凝固線溶系が影響を受ける場合は経験した。この臨床試験成績の腫瘍学会での判断はどうなるのであろうか？

（2）抗菌薬　

　もう1つは，aminoglycoside系抗菌薬Plazomicinの臨床試験であり，複雑性UTIと急性腎盂腎炎に関して，1日1回のPlazomicinはmeropenemに対して非劣性が示された。しかしEditorialではこれも2つの臨床試験が合わせ述べられている。次週に掲載されるcarbopenem耐性患者の試験では，登録が進まず，descriptiveな報告であるようだ（2,000名をスクリーニングして39名が登録）。Editorialの前半では企業としての抗菌薬開発の難しさ（慢性疾患としての糖尿病などでは，開発薬剤を長期使用するが，抗菌薬ではせいぜい2週間程度）が述べられている。これにも表があってタイトルはUnexpected clinically important findings in well-controlled clinical trial（いずれも2005～2018年）である。

　NEJM誌には多くの臨床試験の結果が報告される。

　しかしEditorialで扱われたように，複数の臨床試験を比較し，その意義を考えるような事は少ない。記載に自由度があるEditorialだから，こうした記述が可能でもあるのだろう。Meta-analysisの前段階的な，またむしろその領域の専門研究者が議論するような内容である。臨床試験結果がそのままエビデンスなるような流れもある中で，2つのEditorialはそれぞれ独立したものだが，読んで考えさせられるものがあった。

（貫和敏博）