米国ボルチモアのジョンズ・ホプキンズ・ブルームバーグ公衆衛生大学院からの報告である。筆者らは2016年Nature誌に，「加齢マウスでは皮膚の線維芽細胞からWntアンタゴニストであるsFRP2（FRP, secreted frizzled-related protein）が分泌されており，これによって黒色腫細胞は治療抵抗性を示すようになるだけでなく，血管新生や転移が促進されるようになる」という報告をしている。本論文はその続報で，肺に転移した黒色腫細胞の増殖は，若年マウスと加齢マウスで異なることを示している（図1）。

　その機序は，加齢マウスの肺線維芽細胞が分泌するWntアンタゴニスト（sFRP1）である（図2）。肺線維芽細胞から分泌されたsFRP1がWNT5Aを阻害すると，チロシンキナーゼ受容体であるAXL（リガンドはGAS6）の発現が抑制され，休眠状態の黒色腫細胞が活性化される（図3）。AXLの発現低下によって黒色腫細胞が活性化される機構については，「AXLの発現低下がチロシンキナーゼ受容体であるMER（リガンドはPROS1）の発現を誘導し（図4），黒色腫細胞から自己分泌されるPROS1のpositive feedbackによって，休眠状態の黒色腫細胞は活性化される」と説明されている（図5）。

　米国ダラスのテキサス大学からの報告である。カロリー制限がその個体の寿命を延長させることは，いくつかの生物種で証明されている。マウスにおいては，20〜40％減のカロリー制限で寿命の延長が証明されてきた。しかし，この20〜40％減のカロリー制限を行うと必然的に食餌量は減り，マウスは2時間で１日分の餌を食べ尽くしてしまう。すなわち，本年5月の188号でも紹介した「摂食時間の制限」も行われてしまい，「これまでカロリー制限によると考えられていた寿命の延長効果は，果たしてカロリー制限による効果だったのか？　それとも摂食時間の制限による効果だったのか？」ということになる。

　そこで筆者らは，カロリー制限30％減の食餌を昼夜を問わず9回に分けて給餌してみた（160分おきに給餌，CR-spread群）。１日中食べ放題のコントロールに比し，CR-spread群では10％の寿命の延長が見られた（PERSPECTIVESの図参照）。筆者らは，この10％の寿命の延長は，カロリー制限による効果と考えた。これに対し，マウスの活動期である夜間の最初にカロリー制限30％減の食餌を与えると（マウスは2時間で食べ尽くす，CR-night-2h群），寿命はコントロールに比し35％延長した。すなわち給餌を夜間最初の2時間とすることで，「カロリー制限による10％」に加え，寿命延長に25％の上乗せ効果が認められた。この上乗せ効果は，摂食時間の制限の効果？　という疑問に対し，夜間12時間を9回に分けて給餌してみた（90分おきに給餌，CR-night-12h）。すると，夜間最初の2時間に給餌したCR-night-2h群とほぼ同様に，コントロールに比し34％の寿命の延長が認められた。これらを昼夜逆転させたCR-day-2h群，CR-day-12h群は，それぞれ21％，19％であった。

　このマウスを用いた研究では，カロリー制限で10％，概日リズムに合わせた食餌で24％，摂食時間の制限でわずか1％，それぞれ寿命を延長する，という結果になった。朝食と昼食のみと極端に摂食時間を制限するよりは，「腹八分目，明るい間になるべく食事する」が長生きの秘訣のようである。

　本号は核膜孔複合体を構造解析した特集号である。このPERSPECTIVESの図が，表紙にも取り上げられている。2016年報告されている構造が，図中の青色で表示されている。本号の5報の論文（1174，1175，1176，1177，1178ページ）で新たに明らかとなった構造物が，管腔輪（luminal ring，図中のオレンジ色），細胞質フィラメント（cytoplasmic filament，図中の黄色），脂質膜（lipid membrane，図中の白色）である。なお核膜孔複合体は，核膜に約2,000個あり，1,000個程の蛋白質からなる。40kDa以下のイオンなどは核膜孔を非選択的に通過できるものの，それより大きい分子は選択的に核輸送されている。しかしその核輸送の機構は，核膜孔複合体の構造も含めてこれまでよくわかっていなかった。

　新型コロナウイルス感染症（Covid-19）への予防的抗体製剤の効果を調べた第3相多施設共同二重盲検無作為化試験で，コロラド大学からの報告である。対象は，SARS-CoV-2抗体価陰性で，Covid-19の感染リスクを有する18歳以上の成人である。AZD7442（SARS-CoV-2 スパイク蛋白を標的としたモノクローナル抗体である，チキサゲビマブとシルガビマブの併用療法）300mgあるいはプラセボを筋肉内投与し，毎週Covid-19の症状の有無を1年間観察した。主要評価項目は，AZD7442あるいはプラセボ投与183日後までに発生した有症状Covid-19の発生である。なおこの抗体製剤は，Covid-19患者のB細胞から製造したもので，Fc領域を改変して半減期が90日超となっている。

　有症状Covid-19は，AZD7442群3,441名中8名に，プラセボ群1,731名中17名にそれぞれ発生し，76.7％の相対リスク低下が認められた（図2）。AZD7442群の35.3％，プラセボ群の34.2％の症例で何らかの有害事象が認められたものの，いずれも軽症あるいは中等症であった（表2）。

　以上のように，論文で示された結果自体は，AZD7442にmRNAワクチン接種とほぼ同等の感染防御効果が期待される，という良好なものであった。しかしこの臨床試験は，2020年11月から2021年3月と，オミクロン株の出現前に行われている。AZD7442に含まれる2種類の抗体製剤にうち，チキサゲビマブはオミクロン株への効果が期待できないことがすでに知られている。さらに，もう1つの抗体製剤であるシルガビマブについても，その効果を減弱する新たな変異がオミクロン株の変異株に報告されている。今後AZD74422に，論文で示されたような効果を期待することは正直難しそうである。

（TK）