米国カリフォルニアのスタンフォード大学からの報告である。血漿中プロテオームに臓器特異的な老化マーカーを同定し，それらを用いて臓器障害や認知機能の低下を早めに見つけることができないか，という研究である。

　図1では，血漿中4,979個の蛋白質について，5つの独立したコホートに属する5,676名のデータを用いて，その由来する臓器を調べた。コホート間のパラツキなどを考慮し，最終的に4,778個の蛋白質，うち856個が臓器特異的蛋白質，を本研究では用いることになった。実年齢とこれらの蛋白質量との関連を，1つのコホートの健常者（1,398名）データを用いて深層学習したところ，多重検定の補正した後有意に，5つのコホート（4,269名）で年齢を予測できるモデルを構築することができた。その中の18％のヒトでは，図1eに示されているように，1つの臓器のみの老化を示した。

　図2では，実際どのような蛋白質が臓器特異的な老化マーカーなのか，そしてそれらが実際病気と関連しているのかが，腎臓と心臓を例に示されている。図2eは腎臓でREN（レニン）が，図2gは心臓でNPPB.3（ナトリウム利尿ペプチド）が，それぞれ重要な臓器老化マーカーであることを示している。

　図3と図4では，認知機能の低下を取り上げている。

　図3では，実年齢との差だけでは適切な脳老化マーカーを作成できず，認知症の重症度との関連（図3aのFIBA）を組み込むことによって，脳特異的な蛋白質データを用いて，認知機能低下を予測できる「CognitionBrain」老化モデルを作成できたことを示している。

　最後に図4では，CognitionBrain老化モデルを作成した手法を脳以外の臓器老化マーカーに応用すると，CognitionBrain老化モデルよりも正確に認知機能低下を予測しうる「臓器非特異的な蛋白質データを用いたCognitionOrganismal」や「血管特異的な蛋白質データを用いたCognitionArtery」といった老化モデルを作成できたことを示している。臓器に特化しないCognitionOrganismal老化モデルではPTN（ヘパリン結合性成長因子プレイオトロフィン）などが，血管に特化したCognitionArtery老化モデルでは，血管平滑筋細胞や骨芽細胞などに発現しているTNFRSF11B（オステオプロテゲリン）などが，認知機能低下を予測するのに重要な蛋白質として挙げられている。

　図1・図2から，血漿中プロテオーム解析で病気がわかる，といった論文かと思いきや，認知機能低下に関連する蛋白質は脳以外，と図3・図4の論理展開には正直圧倒される。

　デンマークのコペンハーゲン大学からの報告である。「MAP3Kの一つであるZAKαがリボソームの停止や衝突といったリボソーム障害を感知して，ｐ38やJNKを活性化する機構」はribotoxic stress response（RSR）として知られている（2020年のCell誌）。今回筆者らは，ROSを産生する肥満食がリボソーム障害を引き起こしてZAKαを強力に活性すること，さらにはZAKαの活性化によって耐糖能異常や脂肪肝が発生することを動物実験で明らかにしている（SUMMARYの図）。

　図1ではヒト骨肉腫細胞U2OS細胞に細胞内スーパーオキシドラジカルを産生するメナジオンを添加して，in vitroでROSがRSR（ZAKα，p38，JNK）を活性化することを示している。

　図2では，ROSによるZAKαの活性化が，リボソームの停止や衝突といったリボソーム障害に関連していることがin vitroで示されている。

　図3では，メナジオン存在下でゼブラフィッシュを飼育すると，野生型ゼブラフィッシュはアポトーシス細胞が増えて死亡してしまうこと，逆にZAKα欠損ゼブラフィッシュではアポトーシス細胞が増えずに生存するものの奇形が増えてしまうことを示している。

　図4では，マウスに高脂肪高糖食餌を給餌してみた。野生型マウスに比しZAK欠損マウスでは，体重増加・耐糖能異常・脂肪肝いずれの所見も軽減することが明らかになった。

　図5では，野生型マウスに高脂肪高糖食餌を給餌すると，高発現している転写産物上で，リボソームの停止や衝突が広範に生じていることを示している。

　最後に図6では，14〜16カ月齢の高齢野生型マウスと高齢ZAK欠損マウスをそれぞれ用意して，普通食を給餌して耐糖能の低下や脂肪肝を観察している。高齢ZAK欠損マウスでは，いずれの所見も高齢野生型マウスより軽減していた。

　「Ribotoxic stress response」をPubMedで検索しても122報しかヒットせず，まだ比較的認知度の低い研究分野と思われる。「Ribotoxic stress response」を取り上げたScience誌の目利きに注目したい。

　豪州のメルボルン大学からの報告である。100日以内に診断された新規発症1型糖尿病患者を対象に行われた第Ⅱ相無作為化二重盲検プラセボ対照試験である。JAK阻害薬バリシチニブ群60例，プラセボ群31例で，主要評価項目は48週後のC-ペプチド量である。

　48週後のC-ペプチド量を，2時間混合食負荷試験中の濃度–時間曲線下面積から算出したところ，バリシチニブ群で0.65 nmol/L/分（四分位範囲 0.31～0.82），プラセボ群で0.43 nmol/L/分（四分位範囲 0.13～0.63）であった（p＝0.001，図1）。バリシチニブの1日1回，48週間の投与は，β細胞機能を維持させると示唆された。

　なお本号では，同様に6週以内に新規発症1型糖尿病と診断され患者を対象に，T細胞上のCD3に対するヒトモノクローナル抗体であるテプリズマブの第Ⅲ相治験の結果も報告されている。テプリズマブは，1型糖尿病の前臨床段階にある患者が顕性糖尿病に移行するのを遅らせることで，米国ではすでに承認されている。今回新規発症1型糖尿病患者にもテプリズマブが有効なのかが，無作為化二重盲検プラセボ対照試験で調べられた。主要評価項目は78週の時点におけるβ細胞機能である。78週の時点で，負荷後のC-ペプチド濃度で評価したところ，テプリズマブ群（217例）は，プラセボ群（111例）よりも有意に高かった〔最小二乗平均差 0.13 pmol/mL，95%信頼区間（CI）0.09～0.17，p＜0.001，図1〕。

　バリシチニブもテプリズマブも，新規発症1型糖尿病患者のβ細胞機能を維持する効果が示されたものの，長期的にこれをどう維持するのかは難しい課題と思われる。

（TK）