強力な抗菌薬の使用は，多剤耐性菌の進化と拡大の誘因となる。特にEscherichia属やKlebsiella属などのグラム陰性Enterobacteriaceaeは，治療法の選択肢が限られている重要な多剤耐性院内感染病原体として報告されている。多剤耐性のEnterobacteriaceaeに対して，広域抗生物質が使用されるが，抗菌薬治療がさらに腸内細菌異常を悪化させる可能性がある。さらに炎症状態もまた腸内細菌が増殖する素因となり，炎症性腸疾患はしばしば腸内細菌叢の異常と他の微生物による院内感染の増悪と関連する。最近の臨床試験や前臨床試験で，糞便微生物叢移植（FMT）が腸内のEnterobacteriaceaeレベルを低下させるのに有効であることが報告されており，腸内細菌叢を操作することは，IBDや多剤耐性菌感染症を治療する有望なアプローチと考えられている。しかし，FMTの欠点は，安全性に関する懸念と，バッチ間の格差に起因する製剤化のハードルである。これらを克服するためには，Enterobacteriaceaeを排除もしくは低減できる特定の細菌種やコンソーシアムを同定し，その作用機序を解明する必要がある。

　慶応大学の本田先生のチームは，健常者の腸内常在細菌の中から，腸管内でKlebsiellaや大腸菌の抑制に重要な働きをする菌を同定した。彼らは，IBD患者から多剤耐性Klebsiella pneumoniaeとしてKp-2H7株を分離し，無菌マウスにKp-2H7を単菌で生着させて後，5人の健康日本人の便サンプルを接種し，各ドナーからのFMTによるKp-2H7除菌の有効性を比較した。各ドナーから分離された菌株の混合物をKp-2H7-モノクローナル化マウスに接種し，Klebsiella-decolonization能力を試験した。1人のドナー由来の31株の混合株（F31-mix）が最も効果的であり，Kp-2H7減少の大きさと動態は，このドナーの糞便微生物叢と同様であった。31種類からさらに効果をもつ菌を絞りこむため，抗菌薬投与やKp-2H7減少との相関などの検討を行い18種類に絞りこんでいる（図1）。次に，F18-mixが，広域スペクトルβ-ラクタマーゼ（ESBL）陽性大腸菌・カルバペネマーゼ陽性肺炎桿菌を抑制するのに非常に有効であった。またKlebsiellaおよび大腸菌を除菌するにも有用であった。

（図2）。さらに，炎症性腸疾患のモデルとして使われるIl10-/-マウスにIBD患者由来の便を投与すると腸内に重度の炎症が生じた。そこにF18-mixを投与すると，大腸菌が排除され，腸の炎症が軽度軽減した。

　また，Klebsiellaがマウスの腸管内でよく増える環境では，gntRという遺伝子に変異がある株に特に増えやすいことがわかった（図3）。このgntR遺伝子は，Klebsiellaにとって重要なエネルギー源である「グルコン酸」の取り込みや代謝を抑える役割を持つ。しかし，このgntRに変異がある株は，「グルコン酸」を効率的に利用できるため，他の株よりも早く増殖することが可能である。実際に，Klebsiellaがよく増える環境では，マウスの便中にグルコン酸が多く含まれていることも示している。ここに，18種類の菌F18-mixが存在すると，gntRに変異がある株が減少し，便中のグルコン酸の量も少ないことがわかった（図4）。　　

　以上から，18種類の菌がグルコン酸をより多く消費することで，Klebsiellaに必要なエネルギー源が減り，その結果Klebsiellaの増殖が抑えられていることが解明された。今回，18種類の菌を混ぜ合わせた「腸内細菌カクテル」をKlebsiellaや大腸菌の耐性菌を保菌している人に用いることで，耐性菌による感染症発症予防となる可能性が示唆された。

　本研究内容は，慶応大学のサイトでも確認できる（リンク）。

　炎症性腸疾患にはステロイドなどの免疫抑制剤に加えて，様々な生物製剤が用いられているが（リンク），今回ツリソキバルト（tulisokibart）という名前の抗腫瘍壊死因子様サイトカイン1A〔tumor necrosis factor (TNF)-like cytokine 1A (TL1A)/TNF superfamily member 15 (TNFSF15)〕に対するモノクローナル抗体の有効性に関して検討した第2相多施設共同二重盲検プラセボ対照試験。ARTEMIS-UC試験という名前で，14カ国で実施されたものである。

　TL1Aというサイトカインは内皮から産生され，受容体としてDR3に作用することが2002年に報告されている（リンク）。DR3はT細胞に発現し，DR3へのTL1Aの作用によって腸内のT細胞活性化に関わることがこれまで複数報告され，潰瘍性大腸炎の病態形成にも関わるサイトカインであることが報告されている（リンク）。

　今回の臨床試験は，対象が中等症～重症の活動性潰瘍性大腸炎の患者（グルココルチコイド依存性であるか，潰瘍性大腸炎に対する従来の治療または先進治療が無効であった患者）で，2つのコホートに分かれて実施された。コホート1は，遺伝子診断検査なしの状態で，ツリソキバルト静注群とプラセボ群で比較された。コホート2では，あらかじめ治療効果が得られる可能性が高い患者を同定するため，遺伝子診断検査によって選抜された患者を対象に行われた。治療効果が得られる可能性が高い遺伝子診断については，SNPが知られているようであり，遺伝子リストにはRGS7，THADA，CTNND2，JAK2，TNFSF15，ETS1，CCDC122，RBFOX1，RTEL1，ICOSLGが含まれる。主要な評価はコホート1で行い，主要評価項目は12週時点での臨床的寛解とされた。

　コホート1では135症例が無作為化された。12週時に臨床的寛解が得られた患者の割合は，治療群26％・プラセボ群1％で，治療群で有意に高かった（p＜0.001）。コホート2では43症例が無作為化された。コホート1・2を統合して，遺伝子検査により，効果が得られる可能性が高い患者は，両コホート合わせて75症例であった。これらに対して，臨床的寛解が得られた患者の割合は，治療群32％，プラセボ群11％で，治療群で有意に高かった（p＝0.02）。

　中等症～重症の活動性潰瘍性大腸炎患者において，ツリソキバルトが，臨床的寛解の導入に関して有効である可能性が示され（ARTEMIS-UC試験），さらなる治療選択肢として期待される。

 

（小山正平）